הטוב, הרע והמלחיץ

אם הייתי שואלת אתכם "כיצד סטרס משפיע על הזיכרון?" סביר להניח שהייתה עולה בדעתכם הפעם ההיא, בה העברתם מצגת חשובה מול כל הכיתה ולפתע שכחתם מה רציתם להגיד, או המבחן המלחיץ ההוא בו פתאום הייתם בבלאק-אאוט נוראי. לכן, בטח הייתם עונים לי "סטרס משפיע לרעה על הזיכרון". זה גם אולי נשמע אינטואיטיבי, כי אנחנו רגילים לחשוב על- ולהתייחס לסטרס כאל דבר שלילי. אכן, סטרס משפיע לעיתים קרובות לרעה על שליפה של זיכרון, במיוחד כשהזיכרון אינו רלוונטי למצב המלחיץ עצמו. עם זאת, תגובת הסטרס היא במקורה תגובה אדפטיבית, המאפשרת לנו להתמודד עם אתגרי הסביבה.


בפוסט "בואו נדבר על סטרס" כתבתי על האופן בו נוראדרנלין וקורטיזול פועלים לקידום התגובה הפיזיולוגית (הגברת המטבוליזם) והפסיכולוגית (עוררות) הנחוצה לצורך התמודדות עם האתגר הפתאומי. קורטיזול (עליו פירטתי יותר גם כאן) מעורב גם בהחזרת המערכת למצב שגרה. אז, דמיינו שאתם עכבר, שנכנס למטבח בחיפוש אחר מזון. אתם אוכלים קצת מפירורי הלחם שעל הרצפה, ואז מגלים שחתול אורב אחריכם, ומתכנן להפוך אתכם לארוחת הערב שלו. המערכת הסימפתטית וציר ה-HPA שלכם תקינים, אתם מצליחים להגיב במהירות, בורחים בהצלחה ולאחר זמן מה חוזרים לשגרה. האם שוב תכנסו לאותו המטבח? ושוב? ושוב?

9153poster

סביר להניח שלא. תגובת הסטרס היא אדפטיבית מכיוון שהיא לא רק משפיעה על יכולתו של העכבר להגיב באופן יעיל ולגייס משאבים בזמן המתקפה החתולית עצמה, אלא משום שהיא גם מווסתת את מנגנוני הלמידה והזיכרון אצלו ומכינה אותו להתמודדות עתידית עם אתגרים דומים. בפוסט הנוכחי אתמקד בהשפעות הסטרס על הייצוב/גיבוש (consolidation, או קונסולידציה) של זיכרון ועל שליפת (retrieval) זיכרון.

סטרס וקונסולידציה

אם אתם זוכרים, כאן כתבתי על הספר "זה" וציינתי שהוא לא מציאותי במיוחד. מדוע? ובכן, לא רק בגלל שמדובר בישות על-טבעית שאוכלת ילדים (ובכן, סטיבן קינג כתב על דברים משונים מזה), אלא גם בגלל שהמבוגרים, גיבורי הסיפור, שכחו את האירועים המפחידים שקרו להם בילדותם. אירועים טראומטיים, ואירועים רגשיים בכלל, אמורים להיזכר דווקא טוב יותר מאירועים ניטרליים. ההיגיון האבולוציוני של המנגנון הזה הוא ברור: כדאי לזכור אילו מקומות מסוכנים יותר (המטבח עם החתול, העיר עם הליצן) כדי שנלמד להימנע מהם בעתיד.

Derry,_Maine

 

איך זה מתרחש במוח?

קונסולידציה של זיכרונות לטווח-הארוך תלויה בסינתזה של חלבונים בתאי-העצב. ברמה התאית, זהו תהליך שאורך ממספר דקות עד מספר שעות לאחר קידוד המידע. במהלך התקופה הזו, הזיכרון רגיש במיוחד לגורמים שונים, העשויים לפגוע בהתייצבותו. לדוגמא, למידה חדשה: אם נלמד את פריט מידע ב' מיד לאחר שלמדנו פריט מידע א', פריט המידע הראשון לא יישמר היטב בזיכרון. תופעה זו נקראת הפרעה רטרואקטיבית (retroactive interference). גם מניפולציות אגרסיביות יותר, כמו פגיעת ראש או נזע חשמלי, יכולות להשפיע על זיכרונות, ובגלל ההדרגתיות של מנגנון ייצוב הזיכרון הפגיעה תהיה קשה במיוחד בזיכרונות הטריים, שטרם עברו קונסולידציה.

מן הצד השני, ישנם גורמים המחזקים את הקונסולידציה של הזיכרון. דוגמא מצוינת לכך היא הסטרס, כמובן. חשיפה לסטרס או לגלוקוקורטיקואידים (באמצעות זריקה או גלולה) משפרת את הקונסולידציה של זיכרון במטלות שונות: במטלת למידה מרחבית, מטלת הימנעות, ובלמידת סלידה מטעם (taste aversion) אצל בעלי-חיים וביניהם האדם. אכן, מידת העלייה ברמות הגלוקוקורטיקואידים בדם בזמן למידת מטלה מלחיצה מסוימת (למשל, שחייה במים קרים בחיפוש אחר פלטפורמה עליה ניתן לטפס ולנוח) נמצאת במתאם חיובי עם הביצוע במטלה במבחן מאוחר יותר, הרבה לאחר שרמות הגלוקוקורטיקואידים בדם חזרו לרמה נמוכה. אם נמנע את העלייה הזו בהורמון הסטרס – במכרסמים ניתן לעשות זאת באמצעים פרמקולוגיים או באמצעות הנדסה גנטית, בבני-אדם באמצעות התערבות פרמקולוגית – אז השיפור המצופה בזיכרון לא יופיע.

test_18
מבוך המים של מוריס (Morris water maze) משמש להערכת למידה מרחבית אצל מכרסמים. החיה לומדת לזהות מיקומה של פלטפורמה בלתי-נראית במים באמצעות בניית מפה מנטלית של הסביבה

עוררות ורגש

אכן, גלוקוקורטיקואידים בפני עצמם יכולים לשפר קונסולידציה של זיכרון. עם זאת, הפעילות שלהם תלויה, במידה רבה, בנוכחותם של מוליכים עצביים/הורמונים נוספים. הדוגמא הבולטת והנחקרת ביותר היא הנוראדרנלין. כחלק מתגובת מערכת העצבים הסימפתטית למצב דחק, נוראדרנלין מופרש כשאנחנו נחשפים לאירועים מעוררים. נוראדרנלין יופרש ברמות גבוהות יותר כאשר ניחשף לסביבה חדשה או כאשר נחשף לגירוי רגשי (שלילי אבל גם חיובי), אבל לא כאשר נשהה בסביבה נעימה ומוכרת או כשנחשף לגירוי ניטרלי. בשל כך, חשיפה לסטרס אצל חולדות הנמצאות בסביבה חדשה משפרת את זיכרון המטלה הנלמדת באותה הסביבה, בעוד שחשיפה לסטרס אצל חולדות שעברו הביטואציה, ואינן עוד נרגשות מסביבתן, מביאה דווקא לפגיעה בקונסולידציה של הזיכרון (קראו עוד כאן).

האמיגדלה, אותו אזור במוח הקשור לתגובה לגירויים רגשיים, ובמיוחד החלק הבזולטרלי שלה (basolateral amygdala), הוא אתר עיקרי המושפע מפעילות הנוראדרנלין והקורטיזול והאינטראקציה ביניהם. באופן זה היא מתווכת את ההשפעות של גירויים רגשיים על למידה וזיכרון.

בעוד שהקורטיזול, הורמון שומני, חודר בקלות למוח ונקשר לרצפטורים (מינרלוקורטיקואידים וגלוקוקורטיקואידים) באזורי המוח השונים, האדרנלין שבפריפריה אינו עובר בקלות את מחסום הדם-מוח. מנגנון הפעילות שלו הוא, לכן, עקיף יותר, ומתווך על-ידי רצפטורים הנמצאים על סיבים של העצב התועה (עצב הואגוס) היוצר סינפסות עם איזורים בגזע המוח, שם מופרש נוראדרנלין. נוראדרנלין נקשר לרצפטורים מסוג אלפא ומסוג בטא באמיגדלה, וכך מווסת תהליכים בתא באופן ישיר (למשל, השפעה על קינזות חלבונים, שהן אנזימים המשפיעים על זירחון מולקולות ובכך על תפקודן) או עקיף (השפעה על פעילות של רצפטורים גלוקוקורטיקואידים, המשפיעים בעצמם על פעילות קינזת חלבונים). הרצפטורים הגלוקוקורטיקואידים, פרט להשפעתם הישירה, מווסתים אף הם את הפרשת הנוראדרנלין בגזע המוח. כל זה משפיע על האמיגדלה, ואז האמיגדלה בעצמה, הקשורה כמובן לאזורי מוח אחרים, מווסתת את פעילותם בתגובה למצב הסטרס.

עוצמת הסטרס

פרט לרמות העוררות והרגש (רמות נוראדרנלין), גם עוצמת הסטרס (רמות קורטיזול/קורטיקוסטרון) קובעת את השפעתו על הקונסולידציה של הזיכרון. לדוגמא, במטלות למידה מרחבית נמצא כי ישנם יחסים לא-לינאריים בין עוצמת הסטרס לביצועי הזיכרון במבחן מאוחר יותר. העקומה נראית כמו עקומת U הפוכה, והיא מצביעה על רמות מתונות של סטרס /גלוקוקורטיקואידים כאידאליות לשיפור הקונסולידציה של הזיכרון. מעט מדי סטרס, או יותר מדי סטרס, מובילים לפגיעה בקונסולידציה (ולביצועים ירודים במבחן מאוחר יותר), ואילו רמות בינוניות של סטרס מובילות לביצועים משופרים.

download

הדפוס הלא-לינארי הזה נובע כתוצאה מדפוס הפעילות של הרצפטורים השונים לגלוקוקורטיקואידים. הביצועים האידאלים דורשים שהרצפטורים המינרלוקורטיקואידים (להזכירכם: בעלי יכולת ההיקשרות הגבוהה יותר) יהיו רווים לחלוטין ושהרצפטורים הגלוקוקורטיקואידים יהיו רווים במקצת או במידה בינונית. מצב זה מתרחש כאשר רמות הקורטיזול/קורטיקוסטרון הן בינוניות או גבוהות במקצת, אך לא גבוהות בצורה קיצונית. כלומר, כשהסטרס מתון.

חשוב לציין בהקשר זה, שעקומת U-הפוכה אינה נצפית בכל המטלות. במטלות המערבות למידת פחד, לדוגמא, נפוץ יותר לראות יחסים לינאריים בין רמות הסטרס לביצועי הזיכרון: ככל שהסטרס חזק יותר בעת הלמידה, כך ביצועי הזיכרון יהיו טובים יותר בשליפה במבחן שיגיע מאוחר יותר. כך, ככל שהעכבר יהיה בסטרס גבוה יותר לאחר שייכנס לסביבה החדשה (המטבח), כך יזכור טוב יותר שזוהי סביבה לא בטוחה, וילמד להימנע ממנה בעתיד.

הסתייגות: משך הסטרס

בכל הדוגמאות שלעיל ראינו שסטרס עשוי לשפר את הקונסולידציה של הזיכרון אך לפגוע בשליפה של זיכרון שאינו רלוונטי. כלומר: סטרס טוב לקונסולידציה אבל רע לשליפה של זיכרון. חשוב לזכור שמדובר כאן במקרים של סטרס אקוטי וחולף. לסטרס כרוני, בניגוד לכך, יש השפעות אחרות על למידה וזיכרון, והן בדרך כלל שליליות. תגובתיות-היתר של ציר ה-HPA עקב חשיפה מתמשכת לסטרס, מחלות מסוימות או אצל אנשים בעלי נטייה מוקדמת לכך, עשויה להוביל לאטרופיה (ניוון) של דנדריטים, להפחתה בנוירוגנזה (יצירת תאי-עצב מתאי-גזע, המתרחשת בהיפוקמפוס) ולפגיעה בפלסטיות הסינפטית באזורים בהיפוקמפוס ובקורטס הפרה-פרונטלי. כל אלה קשורים לפגיעה כוללת בביצועים במטלות של למידה וזיכרון. בניגוד לכך, האמיגדלה משגשגת תחת סטרס כרוני, ומראה, למשל, עלייה בצמיחת הדנדריטים. אלה קשורים לעלייה בתגובתיות לסטרס ולהתגברות של התנהגויות חרדה. באופן דומה, עלייה בפעילות הסטריאטום (חלק מהגרעינים הבזליים) נקשרה לנטייה לעבור מהתנהגויות מוכוונות-מטרה לדפוסי התנהגות המבוססים על הרגלים (habits), המופיעה תחת סטרס כרוני. אם פעם הייתם בתקופה מתמשכת של סטרס ומצאתם עצמכם אוכלים המון, למרות שהאוכל כבר לא היה מתגמל במיוחד, כנראה שזה ההסבר מדוע.

התזמון הוא הכל

לסיכום, הסטרס (האקוטי) מכניס אותנו ל"מצב קונסולידציה": הכי חשוב כרגע להגיב למצב המאתגר וללמוד ממנו כמה שאפשר להבא; חשוב הרבה פחות לשלוף זיכרונות עבר שרגע אינם רלוונטיים.


מה יקרה אם כן הצלחנו לשלוף זיכרון מסוים, ועכשיו אנחנו תחת סטרס? כלומר, כיצד סטרס משפיע על רקונסולידציה (ייצוב-מחדש) של זיכרונות לאחר שליפה? אכתוב על כך בפוסט הבא.


סדרת פוסטים זו מבוססת על פרק בספר שפורסם לא מזמן:

Meir Drexler, S. ; Wolf, O. T. (2017). Stress and memory consolidation. In Axmacher, N. & Rasch, B. (Eds.), Cognitive Neuroscience of Memory Consolidation. Cham, Switzerland: Springer.


בעמוד הבית של המחלקה לפסיכולוגיה קוגניטיבית, אוניברסיטת-רוהר בבוכום תוכלו למצוא את כל המאמרים שפורסמו על-ידי החוקרים שלנו, החל מ-1996 (מרביתם עם קישור למאמר המלא).

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת גוגל

אתה מגיב באמצעות חשבון Google שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

מתחבר ל-%s